Verbundprojekt

Geldgeber: Deutsche Forschungsgemeinschaft

Laufzeit: 2020-2024

URL: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/319796104

Ausführliche Beschreibung: 
Das akute Lungenversagen (ARDS) ist eine Komplikation der Influenzavirus (IV)-Pneumonie und wird durch eine Störung der alveolarepithelialen Schranke gekennzeichnet, die zur Akkumulation eines proteinreichen Alveolarödems führt. Dies fördert einen schädlichen Alveolenumbau mit schlechter Prognose. Die Ödemflüssigkeit verstorbener ARDS Patienten weisen eine dreimal höhere Proteinkonzentration als die von Überlebenden auf, jedoch bleiben die molekularen Mechanismen der alveolaäen Proteinclearance unvollständig verstanden. Viele der Transport- und Reparatur-Mechanismen sind evolutionär hoch konserviert und können in Drosophila-Atemwegen nachgewiesen werden, die deshalb als Hochdurchsatz-Screening-Tool dienen können. In der ersten Förderperiode konzentrierten wir uns auf die Mechanismen, durch die eine IV-Infektion die Proteinclearance beeinträchtigt. Wir etablierten verschiedene in vivo- und in vitro Modellsysteme, einschließlich eines Mausmodells für ARDS als Folge einer IV-Infektion, dreidimensionale Präzisions-Lungenschnitte von Mäusen sowie ein humanes „Air-Liquid Interface“ Zellkulturmodell. Wir zeigten, dass während der IV-Infektion die TGF β/GSK3-β/Megalin-Achse erheblich beeinträchtigt wird, was zur Hemmung der alveolären Proteinclearance im Mausmodell und ebenso, basierend auf den Analysen von IV-induzierten ARDS Patientenproben, bei erkrankten Menschen führt. Darüber hinaus beschrieben wir einen möglichen Mechanismus, der die Initiierung von Endozytose und luminaler Clearance der Makromoleküle in Drosophila-Atemwegen zentral steuert. Dieser Mechanismus beinhaltet die Nichtrezeptortyrosinkinase Btk29A und WASH (Wiskott-Aldrich syndrome protein and SCAR homologue), wobei Wash das zentrale Element eines Proteinkomplexes ist, der für den endosomalen Vesikeltransport erforderlich ist. Das Btk/WASH-System scheint zentral an der Aufnahme von IV-Partikeln, sowohl in murinen als auch in humanen Epithelzellen, beteiligt zu sein. In der neuen Förderperiode ist es unser Ziel, die spezifischen und selektiven endozystischen Prozesse, die sowohl die Übertragung einer IV-Infektion als auch die Beseitigung eines proteinreichen Lungenödems als Folge einer IV-Pneumonie durch endozytische Prozesse im Alveolarepithel vermittelt werden, zu steuern. Unser Ziel ist es, das Eindringen von Viren durch eine Inhibierung der Btk/WASH-Kaskade zu hemmen und gleichzeitig die Proteinclearance durch Interferenz der distalen Elemente der TGF-ß/GSK3-ß/Megalin-Achse zu erhöhen. Darüber hinaus versuchen wir putative Signalketten, die die IV- und Proteinaufnahme steuern, zu identifizieren und diese in translational relevanten Modellsystemen selektiv zu beeinflussen. Letztlich ist unser Ziel, neue Therapiestrategien zu entwickeln, um die Aufnahme und Ausbreitung von Viren selektiv zu hemmen und gleichzeitig die alveoläre Clearance zu verbessern, um ein IV-ARDS zu verhindern.